Resumo Reunião Científica – Índices prognósticos anátomo-patológicos no câncer de mama

Reunião científica Sociedade Brasileira de Mastologia – Regional Santa Catarina

Palestrante:

Dra Dr. Gianfranco Luigi Colombeli

Debatedores:

Dra. Daniella Serafin Couto Vieira,

Dra. Maria Eduarda Meyer,

Dr. Ygor de Oliveira

Índices prognósticos anátomo-patológicos no câncer de mama

Importante citar que o laudo anátomo-patológico, construído na ocasião da avaliação de casos de câncer de mama, costuma seguir as recomendações do Manual de Laudos da Sociedade Brasileira de Patologia e os Protocolos para Laudos Anátomo-Patológicos de Câncer de Mama do Colégio Americano de Patologistas (CAP) (1 e 2).

Um dos itens prognósticos mais importantes é a graduação anátomo-patológica. Tal graduação segue critérios bem estabelecidos, entretanto deve-se lembrar que o câncer de mama é uma neoplasia muito heterogênea e que tal graduação é observador dependente, ou seja, dois patologistas podem fornecer graduações distintas observando a mesma lâmina. Outros fatores também podem influenciar e provocar variações nos laudos, seja de materiais diferentes (biópsia x peça cirúrgica), seja entre diferentes laboratórios/patologistas avaliando o mesmo material/lâmina, tais como: fixação inadequada (autólise), formol não tamponado (imuno-histoquímica inconclusiva ou falso-negativa), uso do cautério (artefatos térmicos que impedem a avaliação adequadas das características celulares, arquiteturais e de margens cirúrgicas), entre outros (3).

Abaixo, os critérios reproduzidos na íntegra do protocolo do CAP (1 e 2).

Glandular (Acinar)/Tubular Differentiation
___ Score 1 (>75% of tumor area forming glandular/tubular structures)
___ Score 2 (10% to 75% of tumor area forming glandular/tubular structures) ___ Score 3 (<10% of tumor area forming glandular/tubular structures)
___ Only microinvasion present (not graded)
___ No residual invasive carcinoma after presurgical (neoadjuvant) therapy ___ Score cannot be determined

Nuclear Pleomorphism
___ Score 1 (nuclei small with little increase in size in comparison with normal breast epithelial cells, regular outlines, uniform nuclear chromatin, little variation in size)
___ Score 2 (cells larger than normal with open vesicular nuclei, visible nucleoli, and moderate variability in both size and shape)
___ Score 3 (vesicular nuclei, often with prominent nucleoli, exhibiting marked variation in size and shape,  occasionally with very large and bizarre forms)
___ Only microinvasion present (not graded)
___ No residual invasive carcinoma after presurgical (neoadjuvant) therapy ___ Score cannot be determined

Mitotic Rate
___ Score 1 (≤3 mitoses per mm2) (see Table 1)
___ Score 2 (4-7 mitoses per mm2) (see Table 1)
___ Score 3 (≥8 mitoses per mm2) (see Table 1)
___ Only microinvasion present (not graded)
___ No residual invasive carcinoma after presurgical (neoadjuvant) therapy ___ Score cannot be determined
+ Number of mitoses per 10 high-power fields: ___
+ Diameter of microscope field: ___ mm

Overall Grade
___ Grade 1 (scores of 3, 4, or 5)
___ Grade 2 (scores of 6 or 7)
___ Grade 3 (scores of 8 or 9)
___ Only microinvasion present (not graded)
___ No residual invasive carcinoma after presurgical (neoadjuvant) therapy
___ Score cannot be determined

A graduação é feita sempre do maior foco de invasão, mas se focos diferentes tem graduações distintas, o patologista deve reportar isso em separado no laudo anátomo-patológico.

A presença de infiltrado inflamatório intra/peritumoral é objeto de estudos e costuma ser relacionada a um melhor prognóstico por indicar a possibilidade de resposta imune do organismo às células neoplásicas o que poderia acarretar na eliminação destas células. Estudos também avaliam o uso crescente da imunoterapia no tratamento do câncer de mama (4).

Outro fator prognóstico de suma importância é o exame imuno-histoquímico. Estudos atuais recomendam que a avaliação imuno-histoquímica deve ser feita no melhor material disponível, ou seja, aquele que respeitou o tempo de isquemia fria (máximo de 1hora), o tempo total de fixação entre 6 e 72 horas em formol tamponado, que tenha pouco ou nenhum artefato e que represente adequadamente a neoplasia. Em geral opta-se por realizar este estudo no material da biópsia com agulha grossa (“core-biopsy”) pois é o material que em geral respeita estes critérios, em especial o tempo de fixação.

O laudo do estudo imuno-histoquímico também segue padrões bem definidos pelo CAP (5):

Para os receptores de estrogênio e progesterona, os critério são indênticos e abaixo está transcrito como exemplo, o receptor de estrogênio.

Estrogen Receptor (ER) Status (Note A)

___ Positive
Percentage of cells with nuclear positivity# Specify: ___ %
-OR-
Range (Note A)
___ 1-10% (specify): ____ %#
___ 11-20%
___ 21-30%
___ 31-40%
___ 41-50%
___ 51-60%
___ 61-70%
___ 71-80%
___ 81-90%
___ 91-100%

+ Average intensity of staining: + ___ Weak
+ ___ Moderate
+ ___ Strong

___ Negative
___ Internal control cells present and stain as expected ___ Internal control cells absent##

___ Other (specify): __________________________

___ Cannot be determined (indeterminate)###
___ Internal control cells present; no immunoreactivity of either tumor cells or internal controls ___ Other (specify): __________________________

 

As maiores dificuldades no estudo imuno-histoquímico são encontradas na avaliação do Ki 67 e do HER-2.

O laudo do Ki 67 é feito através de uma estimativa da porcentagem do número de núcleos corados (é um marcador nuclear). Tal estimativa é feita pelo patologista (observador dependente) ou utilizando-se um programa de computador que fará a contagem através da análise de imagem.

Inúmeros estudos foram e são feitos na tentativa de uniformizar o resultado deste marcador de proliferação celular, entretanto ainda não há tal uniformização (6).

O HER-2 é um marcador prognóstico imuno-histoquímico de suma importância e que tem inúmeros estudos em andamento. Em 2013 a ASCO (Associação Americana de Oncologia Clínica) e o CAP fizeram um novo protocolo para a avaliação do HER-2 tanto por imuno-histoquímica quanto por Hibridização “In situ” (FISCH/CISH). Ainda em 2015 um novo update foi realizado para atualizar os critérios para o HER-2 2+ (duvidoso) (7, 8, 9 e 16).

Abaixo, esquema com os critérios atualizados:

Outro fator prognóstico avaliado e discutido é a presença de invasão perineural. No carcinoma de mama, assim como em outros carcinomas já bem documentados (próstata, cabeça e pescoço), a presença de infiltração perineural é um fator de risco para recorrência local (10).

 

A partir do estudo imuno-histoquímico também é possível obter a classificação molecular do câncer de mama, conforme tabela abaixo:

Entre os subtipos especiais de câncer invasivo da mama, podemos relacionar alguns (1 e 2):

  1. Carcinoma lobular (variantes clássica, pleomórfica, alveolar).
  2. Carcinoma misto (ductal com achados lobulares).
  3. Carcinoma mucinoso (coloide).
  4. Carcinoma tubular.
  5. Carcinoma com achados cribriformes.
  6. Carcinoma micropapilar.
  7. Carcinoma papilar.
  8. Carcinoma medular.
  9. Carcinoma metaplásico.
  10. Carcinossarcaoma.
  11. Carcinoma adenoide cístico, entre outros.

Outros fatores prognósticos incluem:

  1. Multicentricidade: dois focos neoplásicos com 5cm ou mais de distância entre um foco e outro.
  2. 2. Multifocalidade: quando os focos neoplásicos estão a uma distância inferior a 5cm.

A presença de neoplasia multifocal/multicêntrica tem importância prognóstica pelo risco aumentado de recidiva local (11, 12).

Avaliação imuno-histoquímica dos casos de neoplasias multicêntricas/multifocais: conforme explicado pela Dra. Daniella, a literatura só recomenda a avaliação imuno-histoquímica de mais de um foco neoplásico naquelas situações em que os fenótipos tumorais são distintos, por exemplo: um foco de carcinoma coloide/mucinoso e outro de carcinoma lobular ou quando o graduação entre os focos for diferente, por exemplo: um foco bem diferenciado e outro pouco diferenciado (13).

Dentre os subtipos especiais de câncer de mama os carcinomas metaplásicos costumam ser neoplasias de alto grau (histológico, nuclear e de índice mitótico). Entre os demais subtipos especiais em geral, a avaliação prognóstica acompanha os ítens das neoplasias ditas “não especiais” (14).

A avaliação transoperatória de linfonodo “sentinela” é um procedimento rotineiro e cientificamente comprovado como sendo eficaz para a avaliação prognóstica e para a tomada de decisão cirúrgica (esvaziamento axilar ou não) (15).

Conforme explicado, atualmente o exame transoperatório (“congelação”) consiste em um exame citológico (“imprint” + raspado), uma vez que os estudos mostraram que o uso do criostato está contraindicado pois o ato de congelar o material provoca alterações artefatuais que podem limitar ou mesmo impedir a análise adequada da amostra bem como o desgaste do material também pode influenciar no resultado podendo levar a falsos-negativos.

Os resultados possíveis em uma exame transoperatório são: positivo para células neoplásicas/negativo para células neoplásicas/aguardar parafina. Eventualmente, em especial mas não só nos casos de carcinoma lobular invasivo da mama, o patologista pode ter muita dificuldade em liberar um resultado conclusivo e nestes casos, pode ser necessário que se aguarde a confecção de lâminas após inclusão em parafina para o diagnóstico definitivo (17).

Após a inclusão em parafina, a análise dos cortes do linfonodo “sentinela” pode ter os seguintes resultados:

  1. NEGATIVO PARA MALIGNIDADE (AUSENTE METÁSTASE).

CÉLULAS NEOPLÁSICAS ISOLADAS: células isoladas ou pequenos grupamentos de células não maiores do 0,2mm e não mais do que 200 células (NUNCA ENTRA NA CONTAGEM TOTAL DE LINFONODOS COMPROMETIDOS)

  1. MICROMETÁSTASE: grupamento mais do 0,2mm e menor do que 2mm ou mais do que 200 células. Se único pN1(mi), se junto com macrometástase, entra na contagem total de linfonodos comprometidos
  2. MACROMETÁSTASE

 

Dr. Gianfranco Luigi Colombeli

Patologista

CRM-SC 10137. RQE 6702.

 

Ref.:

  1. http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/cp-breast-invasive-16protocol-3300.pdf

 

  1. http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/cp-breast-dcis-13protocol-3200.pdf

 

  1. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):1122-32.

 

  1. Tumour Biol. 2017 Apr;39(4):1010428317695023.

 

  1. http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/cp-breast-biomarker-template-14.pdf

 

  1. Pathology. 2017 Feb;49(2):166-171.

 

  1. http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2014/GHER2Biomarker_14Template_1000.pdf

 

  1. http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/her2-summary.pdf

 

  1. http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/her2-breast-cancer-faq.pdf

 

  1. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(9): 9772–9781.

 

  1. Int J Surg Pathol. 2017 Jun;25(4):298-303.

 

  1. Brachytherapy. 2017 May – Jun;16(3):552-564.

 

  1. Am J Clin Pathol. 2015 Dec;144(6):952-9.

 

  1. Oncotarget. 2016 Jun 21;7(25):38864-38875.

 

  1. J Breast Health (2013). 2016 Apr 1;12(2):78-82.

 

  1. PLoS One. 2015; 10(10): e0140652.

 

  1. J Oncol Pract. 2017 Mar;13(3):196-198.
 

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